La demostrada relación causal entre la infección por ciertos tipos de papilomavirus humanos (VPH) y la génesis de patologías neoplásicas requiere, sin duda, la existencia de un mecanismo biológico establecido que explique esa asociación tan íntima entre causa y efecto. Si nos fijamos en los mecanismos de transformación de otros tumores podemos diferenciar claramente el componente de predisposición y azar biológico que diferencia a éstos de la íntima relación causal que deriva de la infección VPH. En resumen podemos decir que el VPH es una causa necesaria, aunque no suficiente, de transformación tumoral y que no existe cáncer cervical en ausencia de infección persistente por un VPH de alto riesgo.
Si atendemos exclusivamente a criterios biológicos podríamos polemizar en terminología y afirmar que el VPH no es un virus oncogénico “per se” aunque las consecuencias de su infección pueden abocar a un estado de enorme predisposición celular a la transformación neoplásica. Considerado de esta manera la transformación tumoral sería exclusivamente celular y no viral.
De manera ilustrativa podemos “viajar” con el papilomavirus por el epitelio, explorar las diferentes condiciones que se reproducirían en su relación con el huésped y comprender por qué el desenlace de la infección desemboca en la eliminación total del virus o en un carcinoma invasivo de consecuencias funestas para éste.
Tomemos como ejemplo una relación sexual donde se transmite un “pool” de VPHs como por ejemplo un tipo 16, de alto riesgo, acompañado por un tipo 56, también de alto riesgo, y un tipo 81 de bajo riesgo. En primer lugar puede ocurrir, de hecho con elevada frecuencia, que los agentes de la inmunidad inespecífica como macrófagos, linfocitos, etc, que resumiremos como agentes inflamatorios, sean capaces de impedir a los VPHs afincarse en el epitelio, generalmente un epitelio íntregro sin microlesiones, y las partículas virales sean arrastradas al exterior junto con el flujo de moco cervical. En este caso debemos tener en cuenta que ante una determinación VPH el resultado de laboratorio nos arrojaría un resultado positivo para VPH 16, 56 y 81 sin que siquiera halla llegado a infectarse el epitelio, el virus estaría presente de una forma exclusivamente transitoria. La siguiente opción biológica que se presenta es que los VPHs logren esquivar esta primera barrera de defensa que supone la inmunidad inespecífica y se logren establecer en estratos inferiores del epitelio favorecidos por la existencia de microfisuras que les permitan alcanzar la capa basal donde ven favorecido su tropismo. Si nuestro huésped no dispone de mecanismos más potentes de inmunidad específica humoral, es decir anticuerpos, existe una gran probabilidad de que el virus sea capaz de introducirse en algunas células basales utilizando como puerta de entrada un receptor específico de la superficie de éstas. Una vez el virus se haya introducido en las células podemos hablar de una infección por VPH al contrario del primer ejemplo donde solamente existía una mera presencia viral. En ambos casos el resultado de laboratorio sería el mismo: “paciente positiva para VPH 16, 56 y 81” aunque el alcance biológico es obviamente diferente en cada caso.
Nos encontramos ahora ante un escenario en el que las células del epitelio se ven invadidas por la presencia de un “agente extraño” ante el cual desplegarán nuevas estrategias de defensa. En este momento, el conflicto entre las células y su invasor va a desembocar en una serie de cambios morfológicos y biológicos que nuestro patólogo podrá observar probablemente en forma de lesión citológica tipo ASCUS o SIL de bajo grado y su contraparte histológica generalmente y como máximo de tipo CIN I.
Hagamos un paréntesis y volvamos al interior de la célula. En este momento nos encontramos ante una célula basal cuya tasa de recambio es muy elevada y donde el ADN celular va a ser replicado y duplicado para la formación de la célula hija. Como ocurre en todas las células, la nueva copia de ADN se ha “fabricado” con una serie de errores intrínsecos a la división celular que han de ser reparados para cumplir el “control de calidad” que se le requiere para crear esa célula hija. Es interesante remarcar a este nivel que ciertos cofactores carcinogénicos como el tabaco promueven el acúmulo de este tipo de errores De la reparación de los errores del ADN se encargarán una serie de proteínas que colaboran en cascada en el denominado “Ciclo Celular” y de las que destacaremos a dos concretas denominadas p53 y Rb. Estas proteínas liderarán un proceso de reparación mediante el cual las bases nucleotídicas erróneas del ADN serán sustituidas por las correctas. Cuando p53 y Rb se encuentran con el genoma del VPH, al ser un ADN extraño para ellas, intentarán reparar ese “error genético” aunque se convertirá en una misión imposible dado su gran tamaño (8000 pares de bases) por lo que utilizarán un mecanismo de defensa alternativo consistente en etiquetar a la célula como “no apta” y la dirigirán a un proceso bien conocido denominado “muerte celular programada por apoptosis”. Esto ocurrirá en las células infectadas por el tipo 81, de bajo riesgo, aunque en el caso de las células infectadas por los tipos 16 y 56 este mecanismo de defensa fracasará a causa de un proceso desencadenado por los VPHs de alto riesgo. Como a los virus no les interesa que la célula detecte su presencia y evite su propagación mediante ese “suicidio programado”, los tipos denominados de alto riesgo han desarrollado una capacidad especial que será la base de su potencial transformante. Sus proteínas E6 y E7, al contrario de lo que ocurre en los tipos de bajo riesgo, tienen la capacidad de bloquear respectivamente a p53 y Rb, anulando la capacidad de éstas de detectar la presencia viral pero con una consecuencia mucho más grave ya que tampoco se repararán los errores intrínsecos a la división celular, permitiendo que una estirpe celular con ADN replicado y no reparado se perpetúe en el epitelio.
De la magnitud de esos cambios genéticos, su gravedad y su capacidad de ser transmitidos a las células hijas (los cambios muy graves son incompatibles con la vida celular) dependerá el fenotipo celular llegando a convertirse, en ocasiones, en una estirpe clonal tumoral.
Este mecanismo explica la afirmación inicial de que en términos estrictamente biológicos, los VPHs no son oncogénicos “per se” sino que favorecen un estado celular susceptible a la transformación neoplásica. Es probable que a nivel citológico podamos observar cambios más consolidados del tipo SIL de alto grado y, en función de cuantas células afecte del epitelio, una imagen histológica de CIN II. Por el momento el VPH a ganado la batalla a las defensas celulares aunque un mecanismo alternativo se va a desencadenar, es la llamada inmunidad celular que se ocupa de aquellas células que muestran alteraciones en su superficie. Parte de las proteínas virales se presentarán en la superficie de la célula y serán reconocidas por los sistemas de inmunidad celular que señalarán a la misma como portadora de un agente intracelular extraño.
Tras una serie de pasos complejos de reconocimiento, identificación y activación los linfocitos T citotóxicos atacaran y destruirán la célula infectada promoviendo la regresión de la lesión cito-histológica. Es probable que a este nivel las células infectadas por el VPH 56 y gran parte de las infectadas por VPH 16 sean eliminadas aunque un porcentaje de estas últimas podrían escapar a este control de la inmunidad celular. Se sabe que los VPHs de alto riesgo tipos 16 y 18, ven favorecido su tropismo al lograr evadir no solo las defensas intrínsecas del ciclo celular sino los mecanismos de presentación antigénica de la inmunidad celular logrando así evadir la respuesta citotóxica de los linfocitos CD8 y perpetuando su presencia en la célula infectada. Comienza de este modo un proceso de persistencia en el interior celular y la progresiva expresión de las proteínas virales tempranas y tardías con formación de más partículas virales y la colonización del epitelio. En este estado los cambios morfológicos celulares e histológicos se podrán identificar con los propios de la patología de alto grado y las posibilidades de regresión de estas lesiones disminuyen drásticamente. En ausencia de tratamientos escisionales que reduzcan la masa celular infectada, dando una segunda oportunidad a la inmunidad celular, las probabilidades de que esta estirpe celular acumule más errores genéticos y se transforme en un tejido tumoral son muy elevadas. |
