El sistema inmune en los humanos se fundamenta en dos tipos de respuesta:

1) Respuesta inmune innata: primera línea de defensa natural frente a un patógeno, de tipo inespecífico y no adaptativa, que se activa rápidamente tras iniciada la infección. Dicha respuesta se caracteriza por inflamación que favorece una mayor afluencia sanguínea y atracción de fagocitos como macrófagos, neutrófilos, linfocitos citocidas (natural killer cells, NK), células dendríticas (CD), y diferentes productos como citocinas, interferones α,b y g, quimiocinas, proteínas grandes como la proteína C reactiva y el sistema del complemento que junto con la lisis de membranas celulares puede favorecer la fagocitosis.

2) Respuesta inmune adaptativa o adquirida: segunda línea de defensa, específica para cada patógeno y adaptativa. Este sistema desarrollado más tarde en la evolución de los mamíferos se caracteriza por dos propiedades: gran especificidad y memoria, ambas distintivas y exclusivas de un tipo de célula, los linfocitos. Además, intervienen factores solubles, glucoproteínas denominadas inmunoglobulinas o anticuerpos que suponen la línea de defensa inicial y se producen localmente o acceden  a la zona agredida por el aumento de la permeabilidad capilar.  Existen dos clases de linfocitos que constituyen las bases de la inmunidad humoral o celular

Actualmente se sabe que el sistema innato y adaptativo no son independientes, y con frecuencia la respuesta inmune implica su estrecha relación. En función de la magnitud del daño celular, la naturaleza del antígeno y el tipo de respuesta efectora a inducir, la inmunidad innata activa mediante las células dendríticas, principalmente, los mecanismos de inmunidad adaptativa.

Los linfocitos B reconocen epítopos de antígenos e interactúan con ellos. Este complejo se introduce en la célula por endocitosis y se procesa conllevando la activación y diferenciación de células plasmáticas.  Las células plasmáticas producen grandes cantidades de subclases de anticuerpos: las inmunoglobulinas A (de localización preferente en mucosas), D, E, M y, principalmente, G (que se distribuye uniformemente en los espacios intra y extravasculares). Tras su secreción los anticuerpos circulan por el cuerpo y actúan independientemente de las células plasmáticas.

Respuesta mediada por células, o por linfocitos T (derivados del timo), y en la que también participan factores segregados (citocinas o quimiocinas) que actúan a corta distancia. Las células T son las principales productoras y respondedoras de estas sustancias, aunque las células B también expresan receptores. Las células T expresan 3 clases distintas de receptores: 1) receptor específico de células T (especif T-cell rerceptor, TCR) compuesto por dos cadenas a y b, que reconoce antígenos procesados y presentados por células presentadoras de antígenos (CPA). 2) receptor específico para la molécula coactivadora expresada por las CPA, y 3) receptores que reconocen diferentes citocinas y quimiocinas.

Las dos principales clases de células T expresan los antígenos de diferenciación CD4 o CD8 que funcionan como moléculas accesorias al TCR. Las células T reconocen péptidos antigénicos que forman complejos con moléculas del CMH de clase I o II en la superficie de las CPA (las células T CD4 reconocen antígenos presentados por el CMH clase II; y las T CD8 antígenos presentados por el CMH clase II).

Además las células T contribuyen a que las células B produzcan anticuerpos por eso se llaman células cooperadoras o T helper, (Th).  En humanos hay dos subtipos de células según las citoquinas producidas: el fenotipo T-helper 1 (Th1) promueve la inmunidad celular (secreta IFN y crea un medio en el que los efectores citotóxicos, macrófagos, NK, CD8 citotóxicos, se activan) y el fenotipo T-helper 2 (Th2) promueve la  inmunidad humoral (secreta IL-4 e IL-10 y ayuda a los linfocitos B en su diferenciación a células plasmáticas)

Finalmente, las CPA son un elemento crucial y necesario para ordenar la defensa ya que expresan y secretan citoquinas locales que dictan si las células T siguen la vía Th1, Th2 o reguladora (constituyen el puente entre la inmunidad innata y la adaptativa)

El VPH, comparado con otros patógenos, es muy  poco inmunógeno debido a varias características estructurales y fisiológicas: 1) virus DNA sin RNA intermedio que evoque respuesta innata; 2) en la primera fase de la infección el VPH no produce nucleoproteínas que sean presentadas por las células infectadas;  3) la mayoría de proteínas VPH son expresadas a muy bajo nivel en el epitelio basal (el más accesible al sistema inmune del huésped); 4) el VPH sólo infecta células epiteliales sin inducir muerte celular (el mayor activador de la inmunidad innata o adaptativa).  5) presentación antigénica sistémica limitada. 

Una de las principales deficiencias de la inmunidad innata frente a la infección VPH estriba en la ineficacia de las CPA como centinelas para el inicio de la respuesta inmune adaptativa (células dendríticas localizadas en la dermis y células de Langerhans en la epidermis y capas superficiales). Dicha tolerancia inmunológica radica en : 1)  la ausencia de expresión de proteínas virales en las capas basales y suprabasales del epitelio (áreas de vigilancia de las células de Langerhans) ya que la producción de viriones (altamente inmunógenos) se produce en las capas superficiales del epitelio desprovistas de tales células presentadoras de antígenos; 2) La falta de lísis celular durante el ciclo viral que impide la activación de las células dendríticas dérmicas y secundariamente la falta de respuesta linfocítica. Diversos estudios demuestran una reducción de células de Langerhans entre las mujeres con CIN o persistencia viral. 
Por otro lado en el reconocimiento antigénico juegan un papel clave los Toll-like receptors (TLRs) grupo de receptors expresados primariamente sobre células del sistema inmune innato con capacidad de reconocer patrones moleculares específicos asociados a agentes infecciosos y que se traduce en la expresión de múltiples productos proinflamatorios. Se ha demostrado que los oncogenes E6 y E7 del VPH-16 producen una baja expresión de TLR9 contribuyendo a la evasión de la respuesta  inmune.

En la limitación de la respuesta inmune adaptativa frente a la infección VPH se ha constatado: 1) una reducción o ausencia de respuesta por linfocitos T CD4 en sangre periférica o en moco cervical, así como disminución de  interferón-g (citoquina Th1) y de interluquina 5 (citoquina Th2); 2) falta de efecto citolítico de los linfocitos T citotóxicos (CTL) dirigidos a las proteínas L1 y L2 ya que dichas proteínas se expresan muy tardiamente; 3) regulación negativa de la proteína 1 transportadora asociada con antígeno (TAP1), necesaria para cargar el MHC clase I con las proteínas virales antes de que el complejo se adapte a la membrana, promovida por el oncogen E7; 4) baja respuesta en título de anticuerpos frente a L1 (40-60% responden tardíamente) y mínima o ausente producción de anticuerpos para otros antígenos del VPH como E1, E2, E6 y L2 en pacientes con infección aguda o persistente; 4) aunque se especula que la inmunidad celular es fundamental para evitar la infección persistente dicha respuesta frente al VPH no es bien comprendida.

En resumen, la respuesta inmune frente al VPH se caracteriza por: 1) inducción de bajo títulos de anticuerpos, 2) baja activación de las CPAs en el epitelio cervical por la cápside viral; 3) escasa inducción de inflamación; 4) débil estimulación del sistema inmune adaptativo; 5) inducción de escasa memoria inmunológica. En definitiva, el VPH es capaz de evadir la respuesta innmune innata, lo que retrasa la activación de la respuesta inmune adaptativa, y explica que la respuesta inmune natural frente al VPH sea más lenta y débil que la inducida por la mayoría de otros virus.