En la valoración de la inmunogenicidad de las vacunas VPH es importante tener en cuenta que la medición de anticuerpos anti-VPH es específica para cada tipo de VPH y también para cada test de detección de anticuerpos utilizado. Los ensayos de la vacuna bivalente utilizan un test ELlSA y los de la vacuna tetravalente el RIA (radioinmunoensayo competitivo) o cLlA (Inmunoensayo Luminex competitivo). Por lo tanto los valores numéricos de títulos específicos no pueden compararse ni entre los distintos tipos de VPH ni entre las dos vacunas.

Los resultados actuales indican que las dos formulaciones son altamente inmunogénicas, con tasas de seroconversión a los tipos vacunales de más del 98% (Villa et al 2006; Harper et al 2006). Para las dos vacunas el pico máximo de anticuerpos se observa un mes después de la tercera dosis (mes 7), después del cual los títulos de anticuerpos empiezan a decaer progresivamente hasta aproximadamente el mes 18. A partir de este mes los títulos de anticuerpos para VPH 16/18 se estabilizan o disminuyen ligeramente, y para los VPH 6/11 (vacuna tetravalente) los títulos decaen a los niveles observados en mujeres que adquirieron pero resolvieron la infección por VPH 6/11 (seropositivas pero ADN negativas a VPH 6/11).

Para la vacuna tetravalente las ratios de las medias geométricas de los anticuerpos en el grupo vacunal respecto al grupo control con infección natural fueron de 7 para el VPH 11, de 11 para el VPH 6, de 19 para el VPH 18 y de 105 para el VPH 16 en el mes 18. En el mes 36, los títulos de anticuerpos en las mujeres vacunadas fueron notoriamente inferiores que los correspondientes al mes siete y las ratios de las medias geométricas de los anticuerpos en el grupo vacuna respecto al grupo control con infección natural fueron también menores: de 1 para el VPH 11, de 1,4 para el VPH 6, de 2,1 para el VPH 18 y de 17,6 para el VPH 16 (Villa et al 2005).

Estas ratios ponen de manifiesto que a los 36 meses de estudio los títulos de anticuerpos para VPH 6 y 11 inducidos por la vacuna caen hasta prácticamente los observados en la infección natural, pero los inducidos frente a VPH 16 se mantienen substancialmente más elevados, mientras que el VPH 18 tienen un comportamiento similar al VPH 6 y 11, de forma que sólo alcanzan los mismos niveles q tras la infección natural.

Estudios de Fase IIb de la vacuna bivalente.

En los estudios de fase Ilb llevados a cabo en mujeres de 15-25 años en el momento de la vacunación, se evaluó la inmunogenicidad de Cervarix® frente al VPH 16 y 18 hasta 7,3 años después de la primera dosis de la vacuna. Los niveles de anticuerpos frente a VPH 16 y 18 se mantuvieron ≥ 11 veces superiores a los inducidos por la infección natural al final del periodo de seguimiento de 7,3 años.

La media geométrica del título de anticuerpos (GMT) inducida por la vacuna, anticuerpos IgG específicos frente a VPH 16 y 18 medidos por ELlSA tipo-específico, alcanzó un pico máximo al mes 7, como comentábamos previamente de la vacuna tetravalente, para posteriormente disminuir hasta alcanzar una meseta desde el mes 18 y hasta los 7,3 años de seguimiento. En ese momento, las GMTs de anticuerpos frente al VPH 16 Y 18 permanecían al menos 11 veces superiores a las alcanzadas tras la infección natural. Los anticuerpos neutralizantes, igualmente, se mantienen al menos 10 veces por encima de los títulos obtenidos con la infección natural en el seguimiento a 6,4 años.

Prácticamente todas las mujeres vacunadas seroconvirtieron al mes 7 y alrededor del 98% permanecieron seropositivas y continuaron produciendo altos niveles de anticuerpos tanto frente al VPH 16 como frente al VPH 18 durante todo el seguimiento. Con la vacuna tetravalente la tasa de seroconversión para el VPH 18 a los 36 meses fue del 76 % y del 60 % a los 44 meses.

También se demostró que los anticuerpos medidos por ELlSA tipo-específico se correlacionaban con los detectados mediante el ensayo de neutralización (que mide sólo anticuerpos neutralizantes frente al virus). Esto sugiere que los niveles elevados y mantenidos de anticuerpos IgG frente a VPH 16 y 18 medidos por ELlSA deberían corresponderse con títulos elevados de anticuerpos neutralizantes, el tipo de anticuerpos necesarios para prevenir la infección por VPH.

Estudios de Fase III (PATRICIA).

En el estudio de fase III, Cervarix® demostró también alta inmunogenicidad en la población general, observándose seroconversión en al menos el 99,5% de las mujeres tanto frente a VPH 16 como frente a VPH 18 tras la segunda y tercera dosis, alcanzándose un pico de respuesta inmune frente a ambos tipos tras la tercera dosis (mes 7).

Título de anticuerpos en la mucosa cervical.

En un ensayo multicéntrico abierto, se evaluaron los niveles de anticuerpos específicos frente a VPH 16 y 18 en las secreciones cérvico-vaginales en mujeres de 15-55 años, durante al menos 1 año tras completar la pauta vacunal con Cervarix®. Los niveles de anticuerpos específicos frente a VPH 1 6 y 18 en suero y en secreciones cérvico-vaginales se compararon mediante la medición de estos anticuerpos por ELlSA.

Se encontró una alta correlación positiva entre los niveles de anticuerpos específicos en suero y en mucosa cervical, el lugar de la infección.

Inmunogenicidad en adolescentes jóvenes.

En un ensayo de fase III se evaluó la inmunogenicidad y seguridad de Cervarix® en adolescentes de 10-14 años comparada con las de mujeres de 15-25 años.

El análisis de los resultados de los estudios de fase III de inmunogenicidad y seguridad demostró que el 100% de las mujeres del grupo vacunal eran seropositivas para los antígenos del VPH 16 y del VPH 18.

No sólo se demostró la no inferioridad de la inmunogenicidad de las vacunas en niñas y adolescentes de 10-14 años, sino que además se observaron niveles de GMT s frente a VPH 16 y VPH 18 al menos 2 veces superiores a los encontrados en las mujeres de 15-25 años del mismo estudio.

Estudios de inmunogenicidad en mujeres de 26-55 años.

Estos estudios permiten hacer una comparación entre la respuesta de los anticuerpos en mujeres mayores de 25 años y la observada en mujeres de 15-25 años de edad en los estudios iniciales de fase IIb (en los que la eficacia mantenida de la vacuna ya había sido demostrada) y frente a los niveles de anticuerpos observados en mujeres tras una infección natural que ha sido aclarada (es decir; VPH ADN negativa pero seropositiva para un tipo específico de VPH).

Como ocurría en las mujeres más jóvenes, la seroconversión alcanzó el 100% para los anticuerpos frente a VPH 16 y 18 al mes 7 de la primera dosis, y esta tasa del 100% de seropositividad se mantuvo hasta al menos el mes 24 tras la primera dosis. Los altos títulos de anticuerpos se observaron en todos los grupos etarios, si bien la respuesta inmune inducida por las vacunas VPH disminuye ligeramente con la edad debido a la inmunosenescencia.

Basándonos en modelos matemáticos, se prevé que la vacunación con Cervarix® podría proporcionar un nivel de anticuerpos que permanecería estable a un nivel aproximadamente de 300 UE/ml, durante 20 años frente a VPH 16 y VPH 18.

Estudio HPV-010: estudio comparativo de la inmunogenicidad de las vacunas comercializadas frente al cáncer de cérvix.

Las dos vacunas profilácticas frente al cáncer de cérvix que se encuentran comercializadas hasta la fecha, Cervarix® (GlaxoSmithKline Biologicals) frente a los tipos de VPH-16/18, y Gardasil® (Merck) frente a los tipos de VPH- 6/11/16/18, han demostrado protección frente a los tipos de VPH incluidos en su composición. De momento se desconoce que diferencias existen en la respuesta inmune que inducen y si estas posibles diferencias determinarán la protección a largo plazo que puedan producir o la posible protección frente a otros tipos oncogénicos de VPH que no se incluyan en el preparado de la vacuna.

Para conocer las posibles diferencias en el potencial inmunogénico de ambas vacunas se diseñó este estudio. El objetivo de este estudio fue comparar la inmunogenicidad de dichas vacunas, un mes después de la administración de la tercera dosis (mes 7), en mujeres sanas de entre 18 y 45 años.

En este estudio participaron 1.106 mujeres que se estratificaron por grupos etarios (18-26 años, 27-35 años, 36-45 años) y a las que se le administró de forma aleatoria (1:1) Cervarix® (con la pauta vacunal a los 0,1,6 meses) o bien Gardasil® (a los 0,2,6 meses). Se evaluó la respuesta de anticuerpos neutralizantes, tanto en suero como en las secreciones cervicovaginales, mediante un ensayo de neutralización de seudovirones. Este ensayo ha sido desarrollado de forma independiente por el Instituto Nacional del Cáncer de los EEUU por lo que no produce sesgo alguno a favor de ninguna de las dos vacunas. La respuesta de células B memoria en suero se midió con un ensayo ELISPOT.

Los resultados muestran que en la cohorte por protocolo (PP), en la que se incluyen mujeres que antes de la vacunación fueron seronegativas/ADN negativas para el tipo de VPH analizado, las GMTs (media geométrica del título de anticuerpos) para anticuerpos neutralizantes en suero frente a ambos antígenos fueron superiores en el grupo vacunado con Cervarix® en comparación con el grupo que recibió Gardasil®. Frente al VPH-16 los niveles de anticuerpos inducidos por Cervarix® fue de 2,3 a 4,8 veces superiores respecto a Gardasil® y para VPH-18 estos niveles fueron de 6,8 a 9,1 veces superiores también a favor de Cervarix®, observándose este resultado en todos los grupos de edad. Del mismo modo y en la
cohorte total de vacunación (CTV), independientemente del estado basal serológico y de ADN, Cervarix® induce títulos de anticuerpos significativamente superiores (p<0,0001) para cada antígeno y en cada grupo etario.

En las mujeres de la cohorte PP sin respuesta de células B detectable previa a la vacunación, la frecuencia de células B memoria circulantes antígeno-específicas fue 2, 7 veces superior para el grupo de Cervarix® que en las encontradas en el grupo vacunado con Gardasil®, tanto para VPH-16 como para VPH-18 (p<0,0001).

Ambas vacunas fueron, de forma general bien toleradas y con un cumplimiento de la pauta vacunal elevado (≥84%).