Los Herpesvirus constituyen un grupo grande y heterogéneo de virus con genoma DNA. Generalmente se reconocen tres subfamilias: alphaherpesvirinae, betaherpesvirinae y gammaherpesvirinae. Esta clasificación se basa en parte en aspectos moleculares (por ejemplo: la organización del genoma y la secuencia de nucleótidos y de aminoácidos) y en parte en propiedades biológicas (por ejemplo: tropismo celular durante la replicación activa o durante la latencia, variabilidad de huéspedes y potencial patógeno).

Presentan las siguientes características:
Alphaherpesvirinae
- Variabilidad de huéspedes.
- Ciclo de replicación relativamente corto.
- Difusión rápida a nivel de los cultivos celulares.
- Destrucción efectiva de la célula infectada.
- Capacidad de establecer una latencia primaria, aunque no exclusiva, a nivel de los ganglios sensitivos.
Como ejemplo dentro de esta subfamilia podemos citar al virus Herpes simplex tipo 1 y 2 (HSV1 y HSV2) y el virus de la Varicela Zoster (VZV).
El HSV-1 produce fundamentalmente el herpes orofaringeo y el HSV-2 el herpes genital. Sin embargo, estudios epidemiológicos recientes informan que el 52% de los nuevos casos de herpes genital son ocasionados por el HSV-1 relacionando este hecho con el sexo oral y con la precocidad en el sexo dado que en edades muy jóvenes es más frecuente la infección por HSV-1.

Betaherpesvirinae
-Poseen una morfología típica.
-El genoma de DNA es grande.
-Poseen la capacidad de establecer infecciones virales persistentes y latentes.
-Son especie específicos.
-Crecen muy lentamente en cultivos celulares.
Como ejemplo dentro de esta subfamilia podemos citar al Citomegalovirus (CMV) y a los Herpesvirus humanos 6 y 7 (HHV6 y 7).

Gammaherpesvirinae
-Se replican y permanecen en forma latente en los linfocitos.
-Pueden causar linfomas, leucemias y trastornos linfoproliferativos en animales de experimentación.
Como ejemplo dentro de esta subfamilia podemos citar al virus de Epstein-Barr (EBV).

Los Herpesvirus comparten algunos caracteres comunes:
-Codifican la síntesis de enzimas que están involucradas en el metabolismo del ácido nucleico.
-La síntesis de DNA y el ensamblaje con la cápside se produce en el núcleo (las cápsides adquieren su envoltura cuando emergen a través de la membrana
nuclear).
-La producción de las nuevas progenies virales se acompaña invariablemente de muerte celular.
-Los virus permanecen en sus huéspedes naturales y son responsables de infecciones latentes y de reactivaciones a menudo asintomáticas.
-Son virus frágiles y se transmiten por contacto directo entre los individuos.
-Son mucho más frecuentes y se asocian a signos clínicos cuando hay déficits de la inmunidad de tipo celular, particularmente en los transplantados y en los sujetos afectados de SIDA y de enfermedades hematológicas malignas.

Ocho tipos diferentes de virus herpes afectan al ser humano: el tipo I produce gingivoestomatitis herpética, el tipo II produce el herpes genital igualmente desencadenado en una proporción menor por el tipo I, el tipo III produce la varicela y el herpes zoster, el tipo IV o citomegalovirus desencadena la eritropoyesis extramedular fetal, el tipo V o virus de epstein-barr produce la mononucleosis infecciosa y la enfermedad de gianotti-crosti, el tipo VI y VII produce la roceola infantil y el tipo VIII desencadena el Sarcoma de kaposi en pacientes VIH.

La partícula viral es alargada y mide entre 150 y 250 nm.
El miembro prototipo de la familia herpesvirus es el virus herpes simplex (HSV). Existen dos tipos antigénicos HHV-1 y HHV-2 que comparten actividad antigénica cruzada, pero patrones de neutralización diferentes y producen patrones clínicos diferentes.

La estructura del virión la forman 4 elementos:
a.       El core, opaco a los electrones. El genoma del virus es de alrededor de 152 kbp, está constituido por ADN y su disposición es bicatenario y lineal.
b.      Una cápsida icosaédrica alrededor del core de 162 capsómeros.
c.       Un tegumento alrededor de la cápsida. Entre la envoltura y la cápside se encuentra el tegumento, formado por proteínas virales, de aspecto denso a los electrones, cuyas propiedades y funciones se desconocen aún. Su grosor oscila entre los 150 y 200 nm.
d.      Una membrana externa con espículas en su superficie. La envoltura está constituida por una membrana lipídica, proveniente de la célula infectada al salir por brotación. Dicha envoltura contiene espículas de 8 nm de largo constituidas por glicoproteínas. Esta les confiere fragilidad y son poco resistentes en el medio extracelular.

Polipéptidos del virión
Se estima que el virión contiene unos 30 polipéptidos denominados VP y con un número de serie (1-30). Todas estas proteínas pertenecen al virus y ninguna proviene de la célula infectada. De entre todas estas proteínas, al menos un tercio están en la superficie del virión, accesibles a anticuerpos, y por lo menos 10 están glicosiladas: gB (VP7 y VP8.5), gC (VP8), gD (VP17 y VP18), gE (VP12.3 y VP12.6), gG, gH, gI, gK, gL y gM. También podemos observar un buen número de proteínas de membrana no glicosiladas (UL24, 20 y 34…).

DNA viral
Aunque el genoma del virión es de doble cadena lineal, nada más penetrar en el núcleo y sin síntesis previa de proteínas, este DNA circulariza. Este genoma consta aproximadamente de 150 kbp, con un contenido de G+C de 68% (HSV-1), organizado en dos componentes: L (long) y S (short). Cada uno de ellos consta de secuencias únicas (UL y US), no repetidas, flanqueadas por repeticiones invertidas y denominadas ab y b’a’ (para L) y a’c’ y ca (para S). Estas regiones repetidas permiten reorganizaciones de las regiones únicas del genoma. También, dependiendo del número de repeticiones, el tamaño del genoma puede variar dentro de un mismo tipo viral hasta en 10 kbp. Por último decir que el correcto empaquetamiento del DNA en la cápsida está garantizado por la neutralización de las cargas del DNA con espermina y espermidina, dos poliaminas sintetizadas por la célula.

Ciclo viral
A. Entrada
Consiste en 2 eventos principales independiente de pH: Unión a la superficie celular y fusión con la membrana plasmática. Inicialmente, gB y gC se unen a un residuo de heparán sulfato (proteoglicano de la superficie celular). Al parecer, gD juega también un papel en este paso. Posteriormente se produce la fusión de la envuelta viral con la membrana plasmática de la célula, implicándose las glicoproteínas gB, gD, gH y gL (la gI y gE estarían implicadas en un posterior paso del virus desde una célula infectada a otra…). Actualmente se conocen hasta 3 tipos diferentes de receptores celulares para HSV: uno perteneciente a la familia del TNF (tumor necrosis factor) denominado HveA (herpesvirus entry mediator A) y dos moléculas denominadas HveB y C, o más recientemente PRR1 y PRR2 (poliovirus receptor related protein, ya que están relacionadas con el receptor celular de poliovirus).

-Proteínas del virión importantes en la infección: Obviamente, además de las glicoproteínas implicadas en la entrada, hay otros componentes del virion implicados en el desarrollo de la infección: vhs (UL41), que está implicado en la inducción de la inhibición de la síntesis de proteínas del huésped (shut off), destruyendo la mayoría de los mRNA mensajeros para permitir a HSV hacerse totalmente cargo de la maquinaria de síntesis de proteínas y aumentar la eficiencia en la producción de virus. Para impedir la degradación de los mRNA virales, VP16 podría unirse a vhs a tiempos tardíos de infección, cuando ya se hayan eliminado los mRNA celulares. La VP16, además, actua en trans para inducir los genes alfa. Otra proteína importante es la proteína quinasa UL13, con función no del todo conocida, pero cuya ausencia bloquea la infección.

B. Liberación del DNA viral
Una vez en la célula, la cápsida atraviesa los poros nucleares y libera el DNA en el nucleoplasma. Probablemente, el citoesqueleto celular colabora con el transporte al núcleo.

C. Organización de la expresión génica viral
Dentro de la célula infectada, la RNA polimerasa celular tipo II puede producir hasta 50 tipos diferentes de mRNA que están organizados en 3 bloques: Inmediatamente tempranos o muy precoces (alfa), tempranos o precoces (beta) y tardíos (gamma):
• Alfa:HSV-1 codifica para 5 genes IE (inmediatamente tempranos) que producen 5 proteínas denominadas ICP (Infected Cell Protein): 0, 4, 22, 27 y 47. Mapean cerca de los extremos de los componentes L y S. Suelen codificar para proteínas reguladoras e implicadas en la transcripción del resto de los bloques genéticos (beta y gamma). Entre estas proteínas, la ICP4 y 27 se necesitan para la replicación viral en la célula infectada, así como la ICP0. La ICP47 está implicada en inhibir la presentación de los antígenos víricos por el complejo mayor de histocompatibilidad (escape inmunológico). La proteína del tegumento viral VP16 está implicada en la transactivación inicial de estos genes IE.
• Beta y Gamma: Suelen encontrarse en las secuencias únicas tanto de L como de S. Entre los mensajeros Beta se encuentran la polimerasa viral y la timidina quinasa (UL23), así como algunas proteínas estructurales menores. Los genes Gamma codifican para las glicoproteínas de la envuelta, proteínas de la cápsida, tegumento (VP16), la vhs y la proteasa viral (VP22).

D. Replicación viral
El hecho de que se necesiten proteínas celulares para la replicación convierte a los herpesvirus en virus nucleares. Una característica de estos virus es el enorme número de enzimas involucradas en la síntesis de su DNA, donde todavía existen muchos detalles por descubrir.

En células infectadas, se detecta síntesis de DNA a las 3 horas postinfección, la cual continúa durante otras 12 horas. Esta síntesis se realiza en el núcleo celular. Sólo un porcentaje pequeño de las cadenas de DNA del input es replicado. Para ello, el DNA viral circulariza y la replicación se lleva a cabo mediante el proceso del círculo rodante. En el genoma de HSV existen 3 orígenes de replicación, uno oriL y dos oriS. Uno de ellos podría estar implicado en la replicación del genoma de herpes durante la fase de latencia por parte la DNA polimerasa celular. Con este mecanismo de replicación, se forman grandes concatémeros, los cuales son cortados para la encapsidación. Solo alrededor del 25% del DNA/proteínas sintetizados acabarán formando viriones. El resto se acumula dentro de la célula.

E. Ensamblaje de la cápsida
El ensamblaje se produce en el núcleo. Tampoco se conoce muy bien todo el proceso. El DNA viral se empaqueta en una cápsida preformada que contiene la proteasa viral. Para el ensamblaje se necesita la colaboración de un gran número de proteínas no capsídicas. Al empaquetar el DNA, éste sufre un proceso por el cual vuelve a ser lineal.

F. Envuelta
La cápsida con el DNA se une a la membrana interna nuclear y antes de pasar al espacio perinuclear, el virion adquiere la envuelta para luego perderla en la membrana externa nuclear. Se supone que de aquí el virus pasa al retículo endoplásmico, adquiriendo, de nuevo, la membrana. El proceso siguiente tampoco se conoce del todo. Unos autores apuntan a que el virión pasa al citoplasma atravesando, desde aquí, la membrana plasmática. Otros proponen que el virus maduro pasa al aparato de Golgi y de aquí sale como si se tratara de una proteína que se secreta.

En resumen:
El ciclo de replicación se puede dividir en tres fases principales, en el curso de las cuales las regiones precisas serán transcriptas de manera secuencial. Es así que es posible distinguir:
-Las proteínas precoces (divididas en "immediate early y early") que aparecen al inicio del ciclo de replicación y que van a participar en la síntesis del ADN viral. Se destacan entre ellas la timidinquinasa viral y la ADN polimerasa viral. La existencia de estas enzimas virales ha permitido el desarrollo de una quimioterapia antiviral específica.

- Luego de la síntesis de las proteínas precoces, el ADN viral se multiplica (replicación propiamente dicha). Los ADN virales son transcriptos en el núcleo de la célula huésped.

-En el curso de la fase tardía, las proteínas de estructura son traducidas y se produce la encapsidación en el núcleo celular.

-La etapa final de maduración celular se realiza a nivel de la membrana nuclear, lugar donde las cápsides adquieren su envoltura constituida por la doble hoja fosfolipídica de origen celular en la cual son incluidas las glicoproteínas virales. Entre estas últimas hay algunas que son específicas de HSV1 y HSV2.

Las partículas infecciosas (envueltas) dejan el núcleo y se vehiculizan por los canalículos del retículo endoplásmico. La célula huésped libera así numerosas partículas infecciosas. Durante el curso del ciclo de replicación, las proteínas virales bloquean la síntesis de la célula huésped y provocan su muerte. Cuando se instalan las defensas inmunológicas, la célula infectada puede ser destruida más rápidamente por los linfocitos T citotóxicos gracias a la expresión de proteínas virales a nivel de las membranas plasmáticas.

Las infecciones por herpes son de distribución mundial y ocurren durante todo el año.

El hombre es el único reservorio de los Herpesvirus humanos pero el virus es capaz de infectar varios animales incluyendo los roedores.. Las partículas virales infecciosas presentes a nivel de las lesiones cutáneo-mucosas o en las mucosas sanas son inoculadas por contacto directo.

En cuanto a las infecciones por Herpes simplex tipo 1(HSV1), un tercio de los individuos en los países en vías de desarrollo y pertenecientes a los estratos socioeconómicos más bajos seroconvierten para el HSV1 a los cinco años de edad y la frecuencia aumenta a 70 a 90% en la adolescencia temprana. En los países desarrollados la seroprevalencia es del 60% en la tercera década de vida. Ella afecta habitualmente la orofaringe pudiendo dar gingivoestomatitis o puede pasar inadvertida.

La infección genital causada por los tipos 1 y 2 del HSV son la causa más frecuente de úlceras genitales. La tasa de prevalencia del HSV tipo 2 en paises industrializados en adultos supera el 20%.

La primoinfección por HSV2 predomina a partir de la pubertad. Este serotipo es transmitido por contacto sexual y es el principal causante del herpes genital. A los 30 años alrededor del 25% de los americanos tienen anticuerpos anti-HHV-2, pudiendo llegar a prevalencias de 50% en algunas regiones de África. La prevalencia y la incidencia de la infección por herpes genital ha ido incrementándose año a año. Más de 45 millones de personas en Estados Unidos están infectadas con HSV-2 y más de un millón de nuevos casos se diagnostican por año. Herpes genital es la infección de transmisión sexual más común en Estados Unidos, así como en el resto del mundo.

Estudios serológicos indican que las tasas de seroprevalencia de las infecciones por el HSV2 en la población general varían dramáticamente entre los países, desde el 22% en EEUU, al 4% en España y el 8% en Inglaterra. En los pacientes atendidos en clínicas de ETS oscila entre el 13% en varones y el 22% en mujeres en Sevilla, y el 12% y 30% respectivamente en Asturias y Madrid. Estos datos sugieren que la circulación del virus parece estar restringida a ciertos grupos de riesgo como los pacientes atendidos en dichas clínicas.

La incidencia de infectadas por el HV2 asintomáticas detectadas por seroprevalencia positiva en consultorio de control prenatal también varía: 8 % en Japón, 14 % en Australia, 14 % a 19 % en Suecia y 40 % en negras de baja condición económica en USA; en homosexuales 65 %, prostitutas 57 % y en consultorios antivenéreos 40 % en Australia.

La prevalencia de infecciones genitales por Herpes simplex tipo 2 (HSV2) determinada por screening citopatológicos e aislamiento viral varía entre 0.09 y 0.24% en mujeres normales y entre 0.002 y 7.0% en mujeres que concurren a clínicas de enfermedades de transmisión sexual.

La más alta incidencia de HV2 en USA ocurre entre los 22 a 24 años: 50/100000 sintomática y 160/100000 asintomático. Usando anticuerpo específicos del HV2 se ha determinado que del 16 % al 33 % tienen infección asintomática incrementándose el 1 % en menores de 15 años a 20 % en mayores de 30 años . Por serología se detectó el HV2 en el 35.7 % en pacientes obstétricas; aumentó también la infección neonatal de 2/100000 en 1966 a 13.8/100000 en 1988 , infectado durante el embarazazo y el parto. La infección transplacentaria es del 30 % al 50 % .

En todas las edades la incidencia más alta de infectadas por el HV2 se aprecian en las negras, divorciadas, gonorreicas, de bajo nivel económico e hispanas; 17 % a 30 % en la clase media alta .

Hay factores predisponentes o de riesgo que favorecen la infección con HSV2. Ellos son:
- Sexo: Es más frecuente entre las mujeres que entre los hombres.
- Raza: Más frecuente en la raza negra que en la blanca.
- Estado civil: Más frecuente en las divorciadas que en las solteras o casadas.
- Lugar de residencia: Más frecuente en las grandes ciudades que en las pequeñas.
- Número de compañeros sexuales: A mayor número mayor riesgo de infección. Un individuo con 10 parejas sexuales a lo largo de su vida la tasa alcanza el 50%. La prevalencia de HSV es mayor en mujeres HIV positivo.

La seroincidencia de HHV-2 podría tomarse como marcador de cambio en los hábitos sexuales de la población, especialmente en aquellas regiones de África con alta incidencia entre adultos jóvenes. En los países desarrollados su importancia radica en el rol potencial de facilitación de la transmisión del VIH. Este virus es altamente prevalente en las regiones donde existen epidemias severas por VIH. La infección se incrementa con la edad en forma marcada, llegando a valores de hasta 70% o más, en mujeres adultas en algunos sitios de África. Las úlceras genitales incrementan el potencial infeccioso de los sujetos VIH positivos y la susceptibilidad de los sujetos seronegativos al VIH. Existe un efecto recíproco entre la inmunodepresión que causa el VIH determinando la exacerbación de los síntomas por el HHV-2, así como el incremento de la capacidad infectante y de diseminación en los pacientes VIH positivos que presentan una infección concomitante por HHV-2. Los últimos datos sugieren que HHV-2 sería responsable en una proporción sustancial de las nuevas infecciones por VIH en algunas partes de África.

En la infección latente, los virus herpéticos son excretados de forma intermitente sin signos clínicos asociados, lo que explica su gran difusión a nivel de la población. Los factores que desencadenan la reactivación son muy variables y poco conocidos: estímulos nerviosos (HSV), estímulos alogénicos en transplantes o estímulos durante el embarazo (HSV, CMV).

La frecuencia de infección por HSV 2 durante el embarazo es de aproximadamente del 1%. La transmisión neonatal se realiza con frecuencia a partir de las mucosas genitales de la madre en el momento de la expulsión del feto por el canal del parto. Más raramente el feto es infectado por vía transplacentaria o amniótica. La frecuencia de la infección por HSV2 durante el embarazo es de aproximadamente un 1%.

El HSV 1 se relaciona con el 95% de los casos de encefalitis, mientras que al HSV 2 se le adjudica el 0.5 al 3% de los casos.

Luego de la curación el virus persiste durante toda la vida del sujeto a nivel de los ganglios sensitivos anexados a las raíces nerviosas del territorio infectado (ganglio de Gasser para el HSV1 y ganglios lumbosacros para el HSV2). Durante las reactivaciones el virus se distribuirá por vía nerviosa a nivel de los mismos territorios.

A.-Modos de transmisión
Los Herpesvirus son ubicuos e infectan una gran variedad de animales, incluyendo al hombre.

La transmisión de la infección se realiza:
• a través del contacto directo y a veces íntimo entre los individuos por contaminación con la saliva;
• por vía genital: contactos sexuales, parto;
• por transplante de órganos, o
• por transfusiones sanguíneas.

Aunque son virus frágiles, pueden resistir cierto tiempo en el medio exterior y la infección puede ser vehiculizada por las manos o por los objetos contaminados por la saliva, lesiones o secreciones infectadas.

La puerta de entrada más frecuente de los Herpesvirus humanos es la faringe (HSV1, VZV, CMV, EBV), a veces pueden penetrar por vía genital (HSV2, CMV) o parenteral (CMV, EBV). Ciertas células son destruidas pero en otras la información viral persiste bajo forma de ADN y su expresión es reprimida en parte (infección latente). Las células donde persisten latentes estos virus, pueden ser nerviosas (HSV, VZV) o sanguíneas (CMV, EBV). Bajo la influencia de ciertos factores desencadenantes, el genoma se expresa de nuevo en su totalidad (reactivación del virus).

El herpes genital predominantemente ocurre a través de contacto anogenital. También puede ocurrir por contacto orogenital. Esta última suele deberse habitualmente al herpes virus tipo 1. La infección ocasionada por el tipo 2 rara vez es transmitida desde el área anogenital a la zona oral. La infección por un tipo y en una mucosa no protege contra la infección en otro área o mucosa pero los signos y síntomas cuándo esta se produce son mucho más leves. La infección por el tipo 1 no confiere protección contra el tipo 2 pero atenúa los signos y síntomas de la adquisición de la infección en otra área mucosa. La transmisión materno fetal ocurre raramente por vía transplacentaria, durante el parto o después del nacimiento por contacto indirecto con las secreciones infectadas de la madre. Este aspecto se trata de forma detallada más adelante en el apartado que trata la infección HSV y gestación.

Por encima del 70% de todas las infecciones por HSV tipo 2 son transmitidas durante episodios asintomáticos. El preservativo resulta útil para disrminuir la probabilidad de contagio.

El herpes que afecta a la zona genital se transmite, como ya se ha señalado, principalmente por contacto sexual, aunque también se puede contagiar a través de otros fluidos corporales. Lo más habitual es que una persona se contagie por contacto sexual con otra persona que esté sufriendo un brote de herpes en el momento de la relación sexual (que tenga úlceras, llagas, ampollas). En estos casos es cuando el virus es más contagioso. También se puede contagiar por contacto sexual con una persona que tenga el virus pero que no esté sufriendo un brote en ese momento.

Para contagiar a otra persona, el virus herpes Simple (HSV1 y HSV2 ) debe de acceder al cuerpo de la otra persona a través de las membranas mucosas o de una pequeña herida o apertura en la piel. Por ejemplo, puede entrar a través de la boca, zona genital o ano. El virus puede estar presente en los fluidos corporales (como la saliva, semen, fluido vaginal) o en el fluido de las heridas del herpes. El riesgo es mucho mayor cuando viene del contacto directo con las úlceras de un brote de herpes.

B.- Patogenia
Básicamente podemos distinguir 4 etapas:
1. Contagio: Contacto del virus con mucosa o piel erosionada
2. Replicación viral en células de la dermis o epidermis que conduce a la característica vesiculación del tejido.
3. Extensión del virus vía linfática con afectación ganglionar y de los nervios sensoriales y autónomos con acantonamiento en ganglios sensitivos que caracterizan el estado latente de la infección.
4. Reactivación intermitente.

Las lesiones mucocutáneas por HSV 1 Y 2 son consecuencia, fundamentalmente, de un daño tisular directo.

Los Herpesvirus producen infecciones persistentes en humanos debido a que alteran genes celulares que previenen su eliminación, permitiendo así su latencia, inhiben la apoptosis y evaden la respuesta inmune. La latencia se mantiene por la localización del virus en lugares inmunológicamente privilegiados como la neurona en el caso de HVS.

La infección primaria, como ya se ha señalado, ocurre a través de abrasiones de la mucosa de la boca o de la faringe, vía ocular, vía genital, o por abrasiones de la piel. La infección inicial en general es asintomática, aunque pueden aparecer lesiones locales de tipo vesicular.

La multiplicación local va seguida de viremia y de infección sistémica. Luego ocurre el periodo de infección latente, que se prolonga a lo largo de la vida con reactivaciones periódicas. La media de recurrencia luego de la primoinfección con HSV-2 es de cuatro a cinco episodios por año, los episodios primarios severos se asocian con tasas de recurrencias mayores. Durante la infección primaria el virus accede a los nervios sensoriales periféricos, migrando por los axones hasta los ganglios sensoriales en el sistema nervioso central. Durante la infección latente el ADN se mantiene en forma episómica, con expresión limitada de los genes, elemento este requerido para que se mantenga la latencia.

El estado de latencia depende de:
• Factores físicos de disturbio: lesión física, rayos UV, hormonas
• Estrés, depresión.
Las fases de latencia pueden ser igualmente asintomáticas y contribuir muy particularmente y de manera insidiosa a la propagación del virus.

La reactivación del virus latente determina enfermedad recurrente, el virus desciende a través del nervio sensorial a la superficie del cuerpo, se replica y causa daño tisular. En un mismo individuo, el herpes recurrente se manifiesta prácticamente siempre en la misma zona. Estas reactivaciones son mucho más frecuentes cuando hay déficits de la inmunidad celular, particularmente en los sujetos transplantados, afectados de SIDA o de enfermedades malignas hematológicas.

Luego de período prodrómico caracterizado por ardor, disestesias, se forman flictenas o vesículas yuxtapuestas de contorno policíclico que posteriormente van a progresar a la ulceración.

En general el HSV-1 se asocia con herpes oral y ocular, y el HSV-2 se asocia a lesiones genitales y anales.

Cuando el virus entra en contacto con la superficie de la mucosa o la herida, empieza a replicarse. Este virus se transmite a través de las células nerviosas hasta la raíz, en donde se queda inactivo (latente) por algún tiempo. Cuando el virus está latente, no se transmite. Sin embargo, en cualquier momento, empieza a reproducirse de nuevo sin síntomas aparentes. Durante este periodo, el virus vuelve a ser contagioso a través de los fluidos corporales y puede infectar a otras personas (aunque no de señales de ello). Esta etapa es especialmente peligrosa ya que es una etapa en la que no hay síntomas visibles pero sí que el virus es contagioso. Aproximadamente una tercera parte de las infecciones de HSV2 se producen durante esta época.

Cuando el virus es transmitido por las secreciones de la mucosa oral o genital, la lesión inicial se localiza sobre la región sobre la que se produce la transmisión. Los lugares más habituales son: glande y otras partes del pene, y el escroto en hombres; vulva, vagina y cervix, en mujeres. La boca, ano y cara interna de los muslos puede también ser un sitio de infección en ambos sexos.

Una vez que una persona se infecta, el virus se establece en el interior de las células nerviosas fuera del alcance de los anticuerpos. El virus puede, de este modo, permanecer latente (periodo de "latencia") durante un tiempo más o menos extenso, pero repentinamente la infección se reactiva y el individuo tiene otro ataque de dolor y ampollas. Los ataques recurrentes pueden ser raros, ocurriendo sólo una vez al año, o tan frecuentes que los síntomas parecen continuos. Estos ataques recurrentes pueden ser precipitados por muchas causas como la irritación mecánica, la menstruación, la fatiga, las quemaduras del sol y otras. Las infecciones recurrentes en hombres son generalmente más leves y de duración más corta que en mujeres.

El virus del herpes es de especial importancia en las mujeres por varias razones. Está implicado en el cáncer de cuello uterino, especialmente cuando está presente en combinación con el virus del papiloma humano (HPV). Para las mujeres embarazadas, la presencia de HSV-1, o de HSV-2 sobre los genitales o en el canal de nacimiento, es una amenaza para el neonato. La infección en el recién nacido puede conducir a una meningitis herpética, a una viremia herpética, a una infección crónica en la piel o, incluso, a la muerte.

La infección por HSV puede describirse por:
• Lugar de la infección: Anogenital u orolabial
• Por la forma clínica: Sintomática o asintomática
• Estadio de la infección: Primoinfección o recurrencia
• Estado inmunológico previo: Primaria o no primaria (infección normalmente en otro lugar)

El 95% de los herpes genitales sintomáticos desarrollan la enfermedad dentro de 3 a 14 días después de la exposición. Habitualmente el período de incubación es de 7 días o menos. Hay que recordar que la mayoría de las primoinfecciones son asintomáticas.

Las formas clínicas de las infecciones herpéticas se pueden clasificar en:
• Infección asintomática: es la que padece una persona que carece de historia, signos o síntomas de la enfermedad pero el virus está presente en la superficie de la piel o mucosa. La transmisión asintomática es posible desde infecciones orales o genitales. La seropositividad al HSV tipo 1 usualmente representa la infección herpética oral/labial y al tipo 2 la infección urológica y anogenital. Es la forma más frecuente y la detección de anticuerpos frente a cualquiera de los dos tipos de VHS es el único método práctico para identificar a estos pacientes. En ausencia de síntomas ha podido establecerse que el HSV tipo 2 puede detectarse en el tracto genital en cultivo viral en el 3% de los días durante el primer año de la infección inicial, disminuyendo al 1% de los días en los 2 siguientes años. Si se utilizan técnicas de amplificación del ADN la cifra puede elervarse hasta el 30%. Aproximadamente, el 20% de los pacientes con anticuerpos frente al VHS2 son verdaderamente asintomáticos o tienen lesiones en localizaciones imposibles de observar. El 60% restante poseen lesiones que no son reconocidas como tales por el propio paciente o por el médico que le atiende.

• Infección sintomática: la replicación activa del virus se manifiesta por las lesiones y síntomas característicos. Si es la primera vez que presenta esta sintomatología se clasifica como primer episodio. Dependiendo del estado inmunológico del paciente, se subdividen en primoinfección herpética si en el momento de la enfermedad no se detectan anticuerpos frente a ninguno de los dos tipos de VHS, e infección inicial no primaria o primer episodio no primario cuando sí existen anticuerpos frente a uno o ambos tipos. Si el paciente ha sufrido anteriormente al menos un brote similar, se dice que estamos ante una recidiva o recurrencia. Las lesiones clínicamente evidentes están precedidas por una etapa prodómica en el 90.6% de los pacientes en el 59.1% de los episodios que preceden habitualmente entre 2 y 24 horas a la aparición de las lesiones. Durante esta fase el virus está ya presente en la superficie de la piel o mucosa.

Los primeros síntomas (prodrómicos) que suelen producirse son:
• Escozor o picor en la parte genital o anal.
• Síntomas parecidos a los de la gripe, incluida la fiebre
• Glándulas inflamadas en la zona genital
• Dolor en las piernas, nalgas o parte genital
• Flujo vaginal anómalo

Al cabo de algunos días, las lesiones se manifiestan en aquellas partes por las que ha entrado el virus en el cuerpo, como puede ser la boca, pene o vagina. Las lesiones también se pueden encontrar en el cervix o en la uretra. Se trata de pequeñas ampollas de color rojizo que se pueden convertir en ampollas más importantes, llagas o heridas abiertas (úlceras) que sangran. Al cabo de unos días, se transforman en costra y curan.

En mujeres se produce una vulvovaginitis con fiebre, compromiso del estado general, linfoadenopatías y disuria. Las vesículas se pueden desarrollar en vulva, cérvix, uretra, vagina, piel perianal, glúteo, muslos y periné. Puede haber edema perineal y de labios mayores y menores. Las vesículas evolucionan a costras que curan sin dejar cicatriz. La duración del cuadro clínico es de 2 a 3 semanas, tiempo en que se produce la reepitelización de las lesiones. Las mujeres tienen una primoinfección más grave y una mayor tasa de complicaciones que el hombre, entre las que destacan un síndrome de retención urinaria por radiculomielitis sacra (10 a 15%), meningitis aséptica (hasta en un 25%) y neuralgia.

Los hombres desarrollan un cuadro agudo con fiebre, edema genital, linfoadenopatías, vesículas y erosiones en el glande, prepucio, escroto o piel. La presencia de uretritis es menos frecuente y la duración del cuadro es menor que en mujeres. También puede haber extensión extragenital. En homosexuales puede haber una infección perianal con proctitis. Las complicaciones son raras.

Otros síntomas posteriores pueden incluir
• Cefalea
• Mialgias
• Dolor miccional
El primer brote suele ser el más fuerte. Hay personas que solamente tienen un brote y nada más. Hay otras personas que siguen teniendo brotes 30 ó 40 años después.

Síntomas Locales:
• Inicialmente, sensación de calor, picor y color rosado.
• Ampollas dolorosas llenas de fluido en el área genital o rectal.
• Ulceración cervical en el 90% de las primoinfecciones.
• Pequeñas ampollas que se funden para formar una ampolla larga.
• Costras amarillas que se forman en las ampollas al principio de la fase de curación.
• Bultos en la ingle (linfadenopatía inguinal).
• Micciones difíciles y dolorosas (disuria).
• Micciones titubeantes.
• Aumento en la frecuencia y urgencia de las micciones.
• Relación sexual dolorosa
• Incontinencia urinaria.
• Llagas genitales.

Según el estadio de la infección puede ser:
• Infección inicial o primoinfección
La primoinfección por HSV1 es frecuentemente inaparente. Puede manifestarse como faringitis o como una gingivoestomatitis con o sin aparición de vesículas. Estas manifestaciones se acompañan habitualmente de adenopatías cervicales dolorosas.

La primoinfección por HSV2 es también inaparente la mayor parte de las veces, pero puede manifestarse bajo forma de vesículas y/o ulceraciones. Puede haber síntomas locales y sistémicos como los ya descritos en el punto anterior.. Puede haber más de una generación de lesiones en la primoinfección debido a la ausencia de inmunidad al virus a pesar de la autoinoculación. La manifestación severa bilateral no es exclusiva de la primoinfección.

• Infección recurrente
El espectro de la enfermedad recurrente varía desde la infección asintomática a intensos síntomas y manifestaciones.

El HSV tipo 2 ocasiona una media de 4 episodios al año, el HSV tipo 1 un episodio al año. El 90% de portadores de HSV-2 presentan al menos 1 episodio al año. A partir del tercer año disminuyen la frecuencia de los episodios.

En un mismo sujeto, el herpes recurrente se manifiesta prácticamente siempre en la misma zona. En la recurrencia del cuadro herpético puede haber un prodromo caracterizado por dolor localizado, ardor, tensión, adenopatías, fiebre, anorexia, cefalea o compromiso del estado general leve. El 75% de estos prodromos progresa hacia la etapa vesicular que cura sin cicatriz en el plazo de 7 a 10 días. La carga viral excretada es menor y sólo dura 3 a 5 días en comparación a las tres semanas de la primoinfección. El promedio de recurrencias en sintomáticos es de 4 por año. Los pacientes con primoinfección más grave recurren más. Las lesiones genitales por VHS 1 recurren menos, y no se ha demostrado excreción asintomática.

En mujeres embarazadas una recurrencia de herpes genital puede interpretarse como una primoinfección, ya que la inmunosupresión relativa al embarazo puede determinar una recurrencia en mujeres seropositivas previamente asintomáticas. La tasa de infección neonatal en una primoinfección materna durante el parto es de 20 a 50%, en una recurrencia de un 5%, y durante una excreción asintomática de un 1%.

Ambos tipos de virus herpes se relacionan también con el panadizo herpético, foliculitis y eritema multiforme. Los pacientes inmunodeprimidos con frecuencia desarrollan infecciones más graves, recurrencias más frecuentes, compromiso de áreas más extensas, pueden desarrollar úlceras grandes, necróticas, e incluso hiperqueratósicas que tienden a la cronicidad. En éstas úlceras se ha aislado cepas de HSV 2 resistentes a aciclovir. Las lesiones herpéticas no curan con cicatrices, de ahí que la presencia de úlceras de crecimiento rápido deba hacer pensar en la posibilidad de una coinfección con VIH.

Ocasionalmente los episodios son atípicos y conducir a errores diagnósticos (fisuras, eritema u úlceras lineales).

Las reactivaciones se producen la mayor parte de las veces luego de acontecimientos precisos: exposición a rayos ultravioletas, infecciones bacterianas (neuropatías a neumococo), modificaciones hormonales (herpes catamenial), stress.

Ciertos sujetos presentan recidivas frecuentes. Estas situaciones son bastante mal soportadas y requieren de un tratamiento específico.

El diagnóstico de un herpes genital recurrente es un desafio ya que son de corta duración y permiten una media de menos de 5 días para realizar el cultivo viral. La mayoría de los pacientes presentan un cultivo viral falsamente negativo por toma inadecuada de la muestra. La PCR es mas sensible pero de más difícil disponibilidad. La mayoría (91%) de personas con herpes genital recurrente no son conocedores de su diagnóstico. Sin embargo, una proporción importante (60-75%) son mal diagnosticados de otras patologías urogenitales. Otras pacientes son diagnosticados de forma errónea de herpes genital.

Los signos y síntomas que conducen a una mujer a creer que no padece un herpes genital con frecuencia tiene otras causas, incluyendo las siguientes:
• Vaginitis
• Alergias o reacciones atipicas a l papel higiénico, compresas, jabones, preservativos, rasurados o sustancias depiladotas.
• Relaciones sexuales (lubricantes, frecuencia, sequedad)
• Irritaciones por prendas ajustadas
• Infecciones del tracto urinario
• Hemorroides o fisuras anales

Formas clínicas graves
La infección por herpes supone un problema especialmente serio en las personas inmunodeprimidas (enfermos de SIDA, personas recibiendo quimioterapia, radioterapia, o que estén tomando dosis elevadas de cortisona). Estas personas pueden sufrir infecciones en varios órganos, como por ejemplo:
Queratitis herpética del ojo. Infección persistente de la piel y membranas mucosas de la nariz, boca y garganta. Esófago (esofagitis herpética). Hígado (hepatitis herpética). Cerebro (encefalitis).

Herpes ocular:
Se trata esencialmente de recidivas, a menudo unilaterales, que se manifiestan bajo forma de queratoconjuntivitis. Las lesiones son la resultante de la acción propia del virus y los fenómenos inflamatorios acompañantes pueden afectar la vascularización de la cornea y producir fibrosis de la misma con pérdida de la visión como consecuencia. La administración intempestiva de corticoides locales aumenta considerablemente los daños tisulares.

Encefalitis herpética:
Se trata de una manifestación de reactivación, más frecuente a nivel del adulto. Los dos serotipos de Herpes Simplex pueden estar implicados. Los primeros signos son: pérdida de la atención, somnolencia, y luego desorientación.

El diagnóstico precoz se basa en el electroencefalograma que muestra ciclos de ondas lentas focales. Los más frecuentes son de región temporal y unilateral. El líquido cefalorraquídeo (LCR) muestra una linfocitosis moderada con proteinorraquia variable y una síntesis precoz de interferón alfa. La precocidad del tratamiento, capaz de detener la evolución de las lesiones necrotizantes condicionará el pronóstico vital y funcional.

Herpes neonatal:
La infección por HSV puede ocasionar aborto y parto pretérmino pero el cuadro más significativo es la infección neonatal.

La transmisión del virus se realiza en el período perinatal. La vía transplacentaria podría se una de las responsables, pero la mayor parte de las veces el virus presente en el tracto genital de la madre se transmite al feto durante el trabajo de parto. Es poco frecuente, pero más severa para la descendencia la primoinfección materna, dada la falta de anticuerpos anti HSV en el feto. En estos casos la mortalidad neonatal supera el 80%.

De todas formas la mayoría de las infecciones neonatales son asintomáticas, aunque se pueden ver en el recién nacido formas clínicas graves correspondientes a una diseminación del virus. Estas formas graves asocian una erupción generalizada, hepatitis y encefalitis y son por lo tanto mortales.

Se ha informado de un severo retardo del crecimiento fetal intrauterino en mujeres con primoinfección por HSV durante el embarazo. La infección materna primaria antes de las 20 semanas de la gestación se asoció con aborto espontáneo en alrededor del 25% de las mujeres infectadas. La infección fetal generalmente se debe a la diseminación del virus en el momento del parto. Los recién nacidos son los que tienen la más alta frecuencia de compromiso visceral y del sistema nervioso central siendo frecuentes la coriorretinitis y la hidrocefalia Las lesiones de piel son los rasgos más comúnmente reconocidos de la enfermedad. Sin embargo, por lo menos el 70% de los recién nacidos no tratados hacen una enfermedad generalizada. La infección del recién nacido puede prevenirse evitando el parto y realizando una cesárea en el momento del nacimiento.

Herpes y cáncer de cuello uterino
El HSV2 sería considerado más como un carcinógeno eventual (cofactor) junto con el Papillomavirus, siendo este último el demostrado agente etiológico de carcinoma de cervix.

1. Virus Herpes Simple (HSV): HSV-2 tiene mayor tropismo por los tejidos
genitales y recurre con mayor frecuencia en el tracto genital que VHS-1. Un estudio de la IARC que reunió datos de siete estudios de casos-controles diferentes llevados a cabo en Brasil, Colombia, Marruecos, Filipinas, España y Tailandia, encontró una mayor seroprevalencia de HSV-2 en 1158 casos de carcinoma epidermoide y 105 casos de adenocarcinoma que en 1117 controles; tras limitar el análisis a sujetos VPH-DNA positivas y ajustarlo para seropositividad para C. trachomatis, la asociación de anticuerpos séricos VHS-2 con carcinoma epidermoide (odds ratio, 2.2; 95% CI, 1.4-3.4) y adenoacarcinoma (odds ratio, 3.4;95% CI, 1.5-7.7) era todavía significativa.

La relación del HSV2 con el carcinoma del cuello uterino se inició en 1960 por estudios seroepidemiológicos. Namhias 1974 reportó en mujeres de más de 20 años con carcinoma del cuello uterino in situ; 67 % eran positivas para los anticuerpos del HV2 comparado con el 15 % del grupo control. Aurelian informó 100 % de positividad en pacientes con cáncer invasivo del cerviz uterino y 69 % en el grupo control. Naib informa que en 56,418 pacientes halló 245 (0. 43 %) infección asintomática y por biopsia comprobó 58 (59.18 %) con alteraciones: 42 (42.85 %): displasia, 12 (12.24 %) carcinoma in si tu y 4 (4.08 %) carcinoma invasivo; Hillinshead. reporta anticuerpos del HSV2 en el 88 % de pacientes con carcinoma invasivo del cuello uterino y 11 % en pacientes sanas de control. Varios investigadores han demostrado que el HSV2 en el laboratorio transforma a las células de los animales o células humanas embrionarias en células malignas. Wentz produjo carcinoma in situ y carcinoma invasivo en la vagina y cuello uterino en ratones que fueron inoculados con HSV2 inactivados. Investigaciones epidemiológicas, por hibridización molecular y otros análisis demostraron algunas evidencias de asociación del HSV2 como cofactor del carcinoma del cuello uterino. Décadas de investigaciones no han comprobado que el HSV2 sea el agente etiológico de esta patología y actualmente se considera como un cofactor.

Un diagnóstico basado en pruebas de laboratorio es esencial para un correcto manejo. Aporta la evidencia para aportar una adecuada educación, información a la pareja y consejo. El diagnóstico no debe basarse en la historia y en la inspección visual dado que muchas lesiones son atípicas (falsos negativos) y otras entidades clínicas mimetizan al herpes (falsos positivos). El diagnóstico basado en la clínica tiene una sensibilidad menor del 40% y una tasa de falsos positivos superior al 20%.Idealmente las sospechas deben confirmarse en el laboratorio.

DIAGNOSTICO DE LABORATORIO
Diagnóstico directo
Es la puesta en evidencia del virus o de sus constituyentes.

a.- Citología
El examen citológico luego de una valoración simple puede permitir la observación de imágenes que hagan pensar en una infección herpética, tales como el hinchamiento celular en particular, y la marginación de la cromatina, aunque esto no es específico de HSV.

El test de Tzanck consiste en la observación bajo microscopio del raspado de la base de la lesión, que en el caso de infección por HSS 1, 2 o Varicela Zoster muestra células gigantes multinucleadas. La literatura reporta una de positividad del Test de Tzanck entre el 30-60% de los pacientes valorados.

Su mayor exito ha sido en lesiones vesiculares.

Consiste en la toma de una muestra del contenido líquido de las vesículas herpéticas o en su defecto, raspado de la base de aquellas lesiones ya costrosas. Esta muestra se tiñe con tinción de Wright o Giemsa, con el fin de observar el efecto citopático que ejerce el virus en las células. Se observa una alteración de la relación núcleo - citoplasma y fusión de las células infectadas, viéndose como células gigantes multinucleadas. La muestra debe tomarse en los primeros días de iniciada la lesión, idealmente en la fase de vesícula y/o úlcera, cuando esta aún no tenga costra, o su evolución sea menor de 48 horas.

El test de Tzanck sólo indica el efecto citopático de las células y no diferencia el tipo de virus que esta infectando la célula. Un resultado negativo no excluye la infección por HSV en ciertas situaciones como recién nacidos, mujeres embarazadas a término, pacientes con encefalitis o con inmunosupresión.

b.- Búsqueda de antígenos virales
-La detección de antígenos virales en las células infectadas puede realizarse en algunas horas. Las células son recolectadas:
• por raspado de las lesiones y puesta en suspensión en una solución isotónica;
• por centrifugación de líquidos biológicos;
• por aspiración bronquial;
• por biopsia.

La presencia de antígenos se reconoce con anticuerpos monoclonales (anti-HSV1 y anti-HSV2) conjugados a un fluorocromo o a una enzima que permite visualizar la presencia de aquéllos al microscopio.

-La utilización de los mismos anticuerpos en una técnica inmunoenzimática permite la detección de antígenos solubles extracelulares. Estas técnicas no tienen la sensibilidad del cultivo del virus propiamente dicho, que ofrece la ventaja además de poder testar a continuación la sensibilidad de las cepas aisladas respecto a los antivirales.

c.- Aislamiento en cultivos celulares
El cultivo viral tiene una especificidad del 100% y una sensibilidad del 80% para la primoinfección y del 25 al 50% en las recurrencias.

En la práctica se utilizan células embrionarias humanas y líneas continuas de riñón de mono. Los HSV son fáciles de aislar; pero además debe disponerse de una muestra correcta: los productos de raspado de lesiones recientes o los líquidos de aspiración deben ser enviados rápidamente al laboratorio.

Deben utilizarse medios de transporte adecuados para asegurarse una buena conservación.
La demora en la positivización de los cultivos (de 36 horas a varios días) varía en función de la concentración de partículas infecciosas de la muestra.

- El efecto citopático (ECP) produce un hinchamiento celular y el desprendimiento celular progresivo del soporte (botella, microplaca, tubo). Ciertas cepas provocan la formación de sincitios limitados a 5 o 6 núcleos. Se puede esperar la producción del ECP y luego identificar el virus por técnicas de inmunofluorescencia, marcando con anticuerpos monoclonales específicos o se puede utilizar la técnica de cultivo rápido por el método de shell-vial, aumentando la velocidad de adsorción viral por centrifugación y revelando luego sobre el cultivo con anticuerpos monoclonales específicos.

d.- Interpretación de los resultados
-El diagnóstico biológico de una infección por HSV radica antes que nada en la puesta en evidencia del virus (partículas virales infecciosas, antígenos específicos, ácidos nucleicos). Cuando se trata de lesiones cutáneomucosas la muestra no presenta dificultad. Es, sin embargo, indispensable obtener muestras de lesiones recientes. Ante una sospecha de afectación visceral, deberá considerarse la biopsia, no sólo para poner en evidencia el virus, sino igualmente para demostrar la relación de las lesiones histológicas con la replicación del virus.

-La biopsia cerebral no se realiza actualmente más para el diagnóstico de encefalitis herpética, debido a la aparición de técnicas más recientes como la reacción en cadena de la polimerasa (PCR) que pueden detectar el genoma viral en el LCR. Como existe un tratamiento eficaz y no tóxico, se recomienda comenzar lo más precozmente posible el tratamiento ante cualquier sospecha.

Reacción en cadena de la polimerasa (PCR)
Esta técnica es altamente sensible, 4 veces más que los cultivos virales, tiene la capacidad de detectar de 10 a 108 copias del DNA de los herpesvirus en 20ul de muestra. En el caso de los HHV-2 la PCR tiene mayor sensibilidad que el cultivo celular.

La PCR permite detectar también la presencia de HSV en el tracto genital de mujeres que hacen una infección asintomática. La aplicación de la PCR a la detección de secuencias virales en las muestras genitales se presenta como más sensible que el cultivo celular. La PCR se positiviza más tempranamente y se mantiene así por más tiempo, negativizándose durante la reepitelización de las lesiones.

Diagnóstico indirecto
a.- Métodos
Se utilizan numerosas técnicas; las más comunes son las inmunoenzimáticas (ELISA), inmunofluorescencia (IF). El ELISA y la IF son las más utilizadas y permiten la caracterización de clases de an-ticuerpos. También se puede realizar Western Blot pero consume más tiempo, es caro y técnicamente difícil de implementar en larga escala; mientras que el ELISA se encuentra más disponible y es más fácil de realizar, de implementar y de evaluar. Se basan en la detección de epitopes tipo-específicos presentes en las glicoproteínas G y C.

b.- Interpretación de resultados
-La cinética de los anticuerpos establecida en base a dos muestras de suero obtenidas una al inicio de la enfermedad y la segunda luego de 5 a 6 días (técnica de ELISA ó IF) pueden permitir objetivar o no la modificación significativa del título (un aumento de 4 veces o más el título entre el suero agudo y el convaleciente).

Esta modificación significativa del título de anticuerpos puede igualmente ser objetivada en el LCR durante el curso de una encefalitis herpética, pero es más tardía que la síntesis de interferón alfa.

-Aparte de esta situación particular, el título de anticuerpos anti-HSV no es interpretable más que en caso de seroconversión, y se dice que es bastante raro poder detectar las manifestaciones de la primoinfección.

El herpes recurrente cutáneo-mucoso se acompaña raramente de variaciones en el título de anticuerpos.Contrariamente las variaciones del título (en particular en los inmunodeprimidos) pueden observarse sin traducción clínica.

MANEJO DIAGNÓSTICO
• En pacientes con lesiones la realización de un test de identificación viral es el de elección. El cultivo celular, cuándo sea disponible, resulta una buena prueba si el virus es tomado del fluido de la lesión o si se recolectan células infectadas de la base de la úlcera. La PCR es de elección pero no siempre es disponible. Una resultado negativo de un test de identificación viral no excluye el diagnóstico de herpes genital.

• En pacientes sin lesiones, en caso de no desear esperar a un nuevo episodio lesional, se puede realizar una serología tipo específica. Las serologías no tipo específica no diferencian el HSV tipo 1 del 2. Sólo resulta útil si el resultado es negativo ya que confirma la susceptibilidad a la infección. Las serologías tipo específicas no puede confirmar técnicamente el diagnóstico pero lo hace altamente probable si existen las características lesiones. Ambas seropositividades HSV-1 y HSV-2 normalmente representan infección orolabial por HSV-1 y infección urológica o anogenital por HSV-2.
Una seropositividad a HSV-1 en presencia de HSV-2 negativa es de difícil interpretación. En una paciente sin lesiones orales o genitales es más probable que se trata de una infección orolabial más que una genital. Pero en el caso de que exista lesiones como las del herpes genital el diagnóstico de herpes genital por HSV-1 es lo más probable pero deberá confirmarse mediante un test de detección viral cuándo reaparezcan las lesiones.

a.- Tratamientos antivirales
Existen muchas moléculas capaces de inhibir in vivo e in vitro la replicación del HSV.

-La 5 iodo-deoxyuridina es incorporada por las ADN polimerasas virales y celulares (poder citotóxico) en lugar de la timidina. Los errores de lectura provocados por esta sustitución explican su actividad. Es posible su utilización local. Es muy activa en forma de colirio en los casos de herpes ocular.

- La acycloguanosina (Aciclovir) posee propiedades remarcables: actúa como inhibidor competitivo de las ADN polimerasas, pero sólo en las células en las que está en curso de replicación el HSV. De hecho, como todos los nucleósidos y sus análogos, esta molécula penetra en las células bajo forma no fosforilada. Sólo las formas trifosfato pueden ser incorporadas por las ADN polimerasas y sólo la timidinquinasa del HSV es capaz de fosforilar eficazmente esta molécula. Serán pues, únicamente las células en las que el HSV se está replicando (en las cuales la timidinquinasa viral es expresada) las que serán afectadas por la acción de este inhibidor. La replicación del ADN viral será detenida. La afinidad de la acycloguanosina es de alrededor de 1000 veces mayor para la timidinquinasa viral que para la timidinquinasa celular, por lo cual se pueden administrar dosis terapéuticas no tóxicas. Esta propiedad permite igualmente una prescripción considerable en caso de simple sospecha.

Las mutantes HSV resistentes al Aciclovir son mutantes timidinquinasa negativas (una simple mutación puntual es suficiente). Estas cepas deficientes no son responsables de manifestaciones graves, excepto en las situaciones inmunodepresión. En estos casos es posible utilizar otras moléculas tales como el fosfonoformato que actúa desplazando el equilibrio de la reacción de polimerización del ADN.

Posteriormente al aciclovir ha sido sintetizado el famciclovir y el valaciclovir de más fácil posología.

• Tratamiento del episodio inicial.

El Aciclovir intravenoso es el medicamento de elección para el tratamiento de las infecciones graves debidas al virus del Herpes Simplex o de la Varicela Zóster (VZV). Se puede realizar terapia episódica para tratamiento del herpes primario o de las recurrencias.

Beneficios de la terapia:
• Disminución del dolor (menos días).
• Curación mas rápida (4 días).
• Menor duración de contagio (2 días).
• No genera cambios en la recurrencia.
• Reduce la duración de la recurrencia.
• 25-50% no progresan a lesión mayor que la inicial.

El Aciclovir oral es eficaz para tratar las infecciones primarias por HSV; es menos eficaz para tratar las recidivas. Una formulación tópica es mucho menos eficaz que el fármaco oral. La profilaxis a largo plazo con Aciclovir oral puede reducir de forma importante la frecuencia de las recidivas del herpes genital.

También se ha utilizado profilácticamente para prevenir las infecciones por HSV.

Las pautas de tratamiento válidas antivirales son:
• Aciclovir 400 mg oral 3 veces al día durante 10 días
• Aciclovir 200 mg oral 5 veces al dia durante 10 días
• Famciclovir 250 mg oral 3 veces al día durante 5 días, o
• Valaciclovir 1000 mg oral dos veces al día durante 10 días.

Efectos adversos: El Aciclovir generalmente se tolera bien. Durante el tratamiento con este fármaco pueden presentarse alteraciones gastrointestinales, cefaleas y erupciones cutáneas. Administrado en forma intravenosa, el fármaco puede producir flebitis e inflamación en zonas de extravasación.

• Infección recurrente
Los regimenes terapéuticos de episodios recidivantes o de tratamiento supresor son aplicables a los pacientes que presentan herpes genital recidivante. Uno u otro deberá seleccionarse en función de la preferencia del paciente y de la naturaleza de la enfermedad. Las recomendaciones de Salud Pública sugieren que es preferible el tratamiento supresor puesto que este previene más eficazmente la transmisión del virus.

Tratamiento episódico
Es el propio paciente quién inicia la terapia que previamente ha sido ya prescrita. Se indica en pacientes con escasos episodios de recidiva y con claros síntomas prodrómicos y que conllevan escasa alteración de la calidad de vida y de la función sexual.
El tratamiento debe de comenzar tan pronto como sea posible para conseguir la mayor disminución en la severidad y duración del episodio.
Las pautas recomendadas son:
• Acyclovir 200 mg oral 5 veces al día durante 5 días, o
• Acyclovir 800 mg oral 3 veces al día durante 2 días, o
• Famciclovir 125 mg oral 2 veces al día durante 5 días, o
• Famciclovir 1000 mg oral 2 veces al día durante 1 día, o
• Valacyclovir 500 mg orally 2 veces al día durante 3 días, o
• Valacyclovir 1.0 g oral una vez al día durante 3 días.
El tratamiento antiviral tópico no ha mostrado eficacia alguna en el tratamiento de las recurrencias.

Tratamiento supresor
El tratamiento supresor estaría indicado para pacientes que tengan al menos alguna de las siguientes características en relación a su infección:
- Alteración importante de su calidad de vida.
- Disfunción sexual y/o social
- Necesidad de disminuir la infectabilidad por riesgo de transmisión a la pareja o a feto o recién nacido.
- Complicaciones significativas con fiebre
- 6 o más episodios al año
- Parejas múltiples
Los tratamientos supresores pueden ser:
• Acyclovir 400 mg oral 2 veces al día, o
• Acyclovir 200 mg 3 a 5 veces al día, o
• Famciclovir 250 mg oral 2 veces al día, o
• Valacyclovir 500 mg oral una vez al día o 1 g oral una vez al día.
La duración de la terapia supresora se ajustará a las necesidades del paciente. La prescripción será renovada y revisada anualmente.

• Embarazo y parto
En caso de infección primaria materna el riesgo de afectación del neonato es alto. La cesárea estaría indicada entonces en los casos de infección que ocurre en el tercer trimestre o próximo al parto, tras el mismo se realizarán cultivos para HSV de toma realizada al recién nacido y se realizará una cuidadosa observación de este.

En el caso de que se trate de un episodio recurrente existirán anticuerpos maternos (IgG) previos que pasarán transplacentariamente al feto confiendo cierto grado de protección pasiva. El riesgo de desarrollar infección herpética neonatal es menor. Sin embargo en estos casos si existen lesiones genitales en el momento del parto, si este es vaginal existe entre un 2 y 5% de probabilidades de que se desarrolle un herpes genital. Si no existen lesiones el riesgo se estima en 0,02 y 0,05%.

En mujeres gestantes que han tenido episodios recurrente no se recomienda la terapia supresita antes de la semana 36. A partir de esa semana se recomienda terapia supresita con aciclovir a dosis de 400 mg, 3 veces al día o 200 mg 4 veces al día, hasta el momento del parto. Co esta medida se reduce ostensiblemente el riesgo de infección y la necesidad de cesárea. También es válido el uso de Valciclovir 500 mg oral 2 veces al día. En caso de riesgo de parto pretérmino se puede adelantar el inicio de la terapia supresita expuesta.

La cesárea será el modo de parto si existen lesiones o síntomas prodrómicos en el momento del parto. En caso de rotura de membranas se procurarrá realizar esta antes de transcurridas 4 horas de la misma. Si fuera preciso prolongar la gestación con la bolsa rota se instaurará terapia supresiva.
En el manejo del parto en los casos en que exista historia de episodios recurrente se evitará el uso de monitorización interna durante el parto.

b.- Prevención
Las formas cutáneo-mucosas multirecidivantes pueden ser consideradas por algunos como graves y beneficiarse de esta forma de una prescripción preventiva a largo plazo. Esta práctica no ha provocado, como podría esperarse, la aparición de mutantes resistentes en los sujetos donde el sistema inmune es competente. Por el contrario, mutantes timidinquinasa negativas se aislaron en sujetos inmunodeficientes.

Las medidas preventivas son:
- Uso de preservativo
- Instauración de terapia supresiva

Los beneficios conseguidos serían:
• Previene las recurrencias en 80-85% de los casos.
• La liberación en pacientes sin clínica se reduce al 94%.
• Beneficios psicológicos.

La suma de ambas medidas desciende el riesgo de contagio en un 90%.

- Vacunas profilácticas y terapéuticas
Protegen contra la infección o contra la enfermedad. Han funcionado en animales. Las vacunas terapéuticas están destinadas a disminuir la frecuencia y la severidad de las recurrencias.

Una vacuna debe inducir inmunidad mediada por células Th y es deseable que también se induzca una respuesta mucosa.

Existen vacunas que están siendo probadas en estudios clínicos contra HSV-2:
• Vacuna recombinante gB2, gD2 y MF59 con buena respuesta Th y de anticuerpos neutralizantes, pero no lo suficiente para un buen efecto terapéutico y profiláctico, por lo que se suspendió el estudio.
• Recombinante, gD2 con SBAS4 70% de eficacia contra HHV-2, pero no confiere protección para las pacientes que inicialmente eran seropositivas para HHV-1.

• Único ciclo (DISC) HSV2 induce anticuerpos neutralizantes y respuesta linfoproliferativa, mejora la respuesta producida por la infección natural por HSV-1. La única desventaja es que debe darse frecuentemente.

-La transmisión posible de un HSV genital de la madre a un recién nacido ha conducido a los obstetras a adoptar diferentes protocolos de vigilancia en el curso del embarazo.

Con la experiencia, la profilaxis actual consiste en preconizar la cesárea cuando hay lesiones de herpes genital en el término del embarazo y la administración sistemática de Aciclovir al recién nacido cuando se observa cualquier elemento sospechoso de infección.

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